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Volumen 35, Nº 1 | 2017


Trabajos Originales

La presencia de metástasis óseas (MO) es frecuente en el carcinoma de pulmón a células no pequeñas (CPCNP), estas pueden presentarse al diagnóstico o desarrollarse durante la progresión tumoral y comprenden cerca del 35 % de las MO reportadas (1). En el proceso de diseminación tumoral sitio específica, la interacción que se produce entre la célula invasora y el órgano huésped es crítica (2). Varios estudios han tratado de poner en evidencia los mecanismos involucrados en la invasión tumoral y la formación de metástasis óseas específicamente, se sabe que la interacción entre algunas proteínas expresadas en la membrana celular y la matriz extracelular representan un importante paso (3, 4). Si bien se analizaron muchos marcadores involucrados en la colonización y desarrollo de metástasis esqueléticas con técnica de inmunohistoquímica como la catepsina K, osteopontin (OPN), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) y el inhibidor tisular de metalloproteinasa-1 (TIMP-1), entre otros, el único que demostró una relación significativa con la diseminación ósea e independientemente con una menor supervivencia global en cáncer de mama, próstata y más recientemente cáncer de pulmón fue la sialoproteína ósea (SPO) (5-9). La SPO es una proteína de la matriz ósea, producida por los osteoblastos y osteoclastos, que tiene función en el metabolismo óseo normal, en la mineralización de la matriz extracelular y en el remodelado óseo (10,11), esta se expresaría en algunos tumores osteotróficos jugando un rol importante en el desarrollo de MO (5,6,12-14). Por lo tanto, existiría una subpoblación de CPCNP con predisposición al desarrollo de metástasis óseas que expresaría un patrón inmunohistoquímico diferente al de aquellos que no metastatizan en hueso. Por otro lado, se han publicado diversos estudios que demostraron que el uso de bisfofonatos podría disminuir y retrasar la aparición de eventos óseos en algunos tumores sólidos (15-18). Es por esto que creemos de importancia la identificación de este subgrupo de pacientes con diagnóstico de CPCNP y sobreexpresión de SPO, que presentaría mayor predisposición al desarrollo de metástasis óseas y menor supervivencia, ya que podría beneficiarse de una intervención terapéutica preventiva con el propósito de bloquear o demorar el desarrollo de MO. En este estudio retrospectivo nuestro propósito fue correlacionar la relación entre la expresión de SPO y la diseminación ósea, como así también su impacto en la supervivencia en pacientes con CPCNP resecados quirúrgicamente.

AIDS is an important cause of morbility and mortality around the world. In 2009, the United Nations estimated that 33.3 million people worldwide were living with Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infection; during that same year, the number of annual AIDS-related deaths worldwide was estimated as 1.8 million [1.6 million–2.1 million] (1,2). Sub-Saharan Africa remains as the most severely affected region, with approximately 22.5 million infected in 2009 (2). According to UNAIDS epidemiological report, The United States has reported the highest number of infected in all countries; in North America there is an average of 1,500,000 people living with HIV and 26,000 deaths attributable to AIDS by the year 2009 (2). Despite the strategies implemented to prevent the disease, it remains a public health problem (2). Probability is a mathematical measure that assesses the possibility of the occurrence of a given event in an experiment that can present a finite set of events (3-6); some of the fundamental theories, as quantum physics and statistical mechanics, express laws of nature with the calculus of probabilities. Since the HIV/AIDS epidemic is an irregular and complex phenomenon, it will be study from the theory of probability and the loading of probabilities for a better understanding of its dynamics and so make possible to predict the number of infected cases in future. The application of acausal mathematical and physicaltheories in the study of the epidemics dynamics have allowed to predict the infected cases number in big populations as countries, and small ones as municipalities; it also have allowed predictions for annual periods or even for a given epidemiologic week. For example, the prediction about the trajectory of the Malaria epidemic for the years 2005, 2006 and 2007 by calculating the speed and acceleration, the usage of second-order differential equations and the representation in polar coordinates by means of using concentric circular attractors (7). Another characteristic example is the prediction of Malaria outbreaks in periods of weeks for Colombia’s municipalities, through the application of probability, entropy and entropy / Boltzmann constant relation (S/k) (8). Based on random walk a prediction about the Dengue epidemic in Colombia was made for the year 2007, obtaining a value that corresponds to the 90.4% with respect to the real infected number reported (9). It was also made a prediction about the annual infected number in Colombia of epidemics as Malaria (10) and Dengue (11), based on the load of probabilities in bounded time ranges, with a success percentage over 90% in both cases. From this perspective, it is possible to assess whether the ranges, seen as events of a sample space, are equally probable or not, by using the mean quadratic deviation (4). The study of the dynamics of HIV/AIDS epidemic will allow making predictions for the HIV/AIDS cases number in the United States for 2006. In this work, we will apply previously methodology applied to the malaria (10) and dengue (11), epidemic, thus the dynamics of HIV/AIDS epidemic will be characterized in an objective and reproducible way, establishing the quantitative probabilistic behavior of the increase or decrease of the cases number per year and predicting the infected number of VIH/AIDS for 2006 year.

Revisión

Antídotos específicos para los nuevos anticoagulantes orales y manejo ante una eventual hemorragia - Specific antidotes for novel anticoagulants and bleeding management

Carolina Carrizo, Virginia Figueroa, Nicolás Egea, Gabriela Vilte, Juan Gonzalez Grima, Brunella Bertazzo, Eduardo J. Brenna, Alejandro E. Contreras

Durante más de medio siglo los antagonistas de la vitamina K (AVK) fueron los únicos anticoagulantes orales disponibles para uso clínico. A pesar de que los AVK son muy eficaces en la prevención de la tromboembolia, su uso es limitado por su estrecho margen terapéutico que requiere frecuentes monitoreos y ajustes de dosis. Desde el año 2010, cuatro nuevos anticoagulantes orales no antagonistas de vitamina K (NACO) han sido aprobados para su uso clínico. Estos actúan inhibiendo ya sea trombina (dabigatrán) o el factor X activado (rivaroxaban, apixaban, y edoxabán) y ofrecen ventajas potenciales sobre los AVK con menos interacciones medicamentosas (1). En ensayos clínicos, los NACO fueron al menos tan eficaces como la warfarina en la prevención de ictus y eventos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular y se asociaron con menores tasas de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con warfarina (2-4). Para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa, los NACO no fueron inferiores a la terapia estándar (incluyendo enoxaparina subcutánea o heparina seguida de warfarina o acenocumarol), con disminución importante del riesgo de sangrado (5). Aunque los NACO reducen el riesgo de hemorragia en relación con la warfarina, persiste la preocupación respecto al manejo de la hemorragia relacionada con su uso (6). La tasa anual de sangrado mayor reportada con dabigatran fue del 2.71% y 3.11% con dosis de 110 mg y 150 mg respetivamente, en ambos casos menor que para warfarina (3,36%), aunque solo significativamente menor en la dosis de 110 mg (p 0,003). El riesgo de sangrado gastrointestinal fue significativamente superior en los pacientes que recibieron 150 mg dabigatran comparado con warfarina (3). En cuanto al rivaroxaban, la tasa anual de hemorragias mayores fue similar con rivaroxaban y warfarina (3,6% vs 3,4%), aunque la tasa de hemorragia intracerebral fue significativamente menor con rivaroxaban (0,5% vs 0,7% HR 0,67 IC 0,47-0,93). Por el contrario, las hemorragias gastrointestinales mayores fueron significativamente más frecuentes en el grupo rivaroxaban (3,2% vs 2,2%) (4). Para el apixaban la tasa de sangrado mayor fue menorque para warfarina (2.13% vs 3.09% anual). El sitio de sangrado mayor más frecuente fue el tracto gastrointestinal en el 31% de los casos. El apixaban se asoció con menor tasa de sangrado gastrointestinal que la warfarina, pero no fue estadísticamente significativo (HR 0.89, 95% CI: 0.70 a 1.14) (2). Una de las principales limitaciones del uso de NACO es la carencia de antídotos para el caso de ocurrencia de sangrados mayores o que comprometan la vida o ante la necesidad de intervenciones de emergencia. En los últimos años, se han desarrollado algunos antídotos, incluso con estudios clínicos que avalan su uso y que describiremos.

En 1893 Finney y Osler describieron el primer caso de enterocolitis pseudomembranosa. El nombre de la bacteria Bacillus difficilis surge en 1935 por Hall-O’Toole. En 1974 Tedesco y colaboradores, sugieren la asociación entre clindamicina y colitis pseudomembranosa. Finalmente en 1978 se identifica al Clostridium difficile como causante de colitis pseudomembranosa. Clostridium difficile (CD) es un bacilo gram-positivo,anaerobio estricto, capaz de formar esporas que permiten una fácil diseminación en el medio hospitalario, como así también su supervivencia en el tiempo. Su transmisión es por vía fecal–oral lo que convierte al personal de la salud y al instrumental médico en una importante fuente de infección intrahospitalaria. Se lo considera el principal agente causal de diarrea nosocomial asociada principalmente al tratamiento con antibióticos. Pero también se lo ha encontrado en el ganado, comidas y el ambiente. La enfermedad que produce se denomina infección por Clostridium difficile (ICD). Esta bacteria, a nivel del colon, produce toxina A o enterotoxina y toxina B o citotoxina. Ambas tienen efecto citotóxico, causando permeabilidad vascular y hemorragia, pero además, la enterotoxina induce la acumulación de líquidos y células inflamatorias, mientras que la citotoxina causa destrucción del citoesqueleto del enterocito, siendo más potente que la primera. Todas las cepas de CD toxigénicas presentan un locus de patogenicidad (PaLoc) de 19,6 kb. Este locus está formado por 5 genes (tcdA, tcdB, tcdC, tcdE y tcdR). Los genes tcdA y tcdB codifican dos toxinas A y B respectivamente, ambas responsables de la patogenicidad de CD. El gen tcdR actúa como regulador positivo de la expresión de tcdA y tcdB, mientras que tcdC actúa como regulador negativo. Los genes tcdA, tcdB y tcdR se transcriben durante la fase de crecimiento estacionaria, mientras que tcdC se expresa ya en la fase de crecimiento exponencial. La morbilidad y mortalidad parecen estar en aumento probablemente por aparición de cepas hipervirulentas que producen más toxina que las otras cepas. La infección por Clostridium difficile (ICD) se define como >3 heces no formadas/24 horas, ya sea líquidas o blandas, asociada a detección de toxina A y/o B del Clostridium.

Casuística

Hiperparatiroidismo primario asociado a litio - Primary hyperparathyroidism associated with lithium

Ana C. Di Doi, Georgina C. Gavotti, Pehuén Fernández, Lilian Ferreyra, Marcela A. Flores, Walter Douthat

El litio es un medicamento ampliamente utilizado para el tratamiento de desórdenes afectivos, no exento de complicaciones y efectos adversos. Aunque la disfunción tiroidea es el efecto secundario endocrinológico más reconocido, la hipercalcemia y un cuadro similar al hiperparatiroidismo primario pueden desarrollarse con su uso. El primer caso publicado de hiperparatiroidismo asociado a litio fue descripto por Garfinkel en 1973. Hasta la fecha se han reportado sólo 50 casos aproximadamente. El hiperparatiroidismo primario asociado a litio generalmente se presenta con niveles de calcio sérico y hormona paratiroidea elevados, y su diferencia con el hiperparatiroidismo primario radica en que suele cursar con niveles de fosfato sérico normales, magnesio sérico elevado y calcio urinario disminuido. Todavía no hay consenso sobre la incidencia y los mecanismos que inducen esta disfunción paratiroidea. Su curso suele ser asintomático, pero puede manifestarse con debilidad, fatiga, constipación, nefrolitiasis, dolor óseo, dolor abdominal y síntomas de la esfera mental. Es un cuadro mayormente reversible. La hipercalcemia y los síntomas asociados suelen resolverse con la discontinuación del fármaco, aunque los niveles de hormona paratiroidea pueden permanecer elevados durante varios meses. El caso clínico que presentamos ilustra el potencial impacto del litio sobre la función paratiroidea. La eficacia del litio en el tratamiento de la manía fue descripta en 1949 (1). En la actualidad, continúa siendo un pilar importante en la terapéutica aguda y de mantenimiento de dicho desorden, ya que ha demostrado disminuir no solo el número y la intensidad de episodios maníacos, sino también la morbimortalidad (2-4). A pesar de sus amplios y conocidos beneficios, el litio puede causar efectos adversos a corto y largo plazo, que no necesariamente se relacionan con su potencial toxicidad. A corto plazo los más comunes son náuseas, temblores, aumento de peso, deterioro cognitivo, y poliuria relacionada con diabetes insípida nefrogénica. A largo plazo, deterioro de la función renal y alteraciones de la glándula tiroides, como bocio, hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis autoinmune (1). Menos frecuentemente, puede provocarun cuadro bioquímico semejante al hiperparatiroidismo (HPT) primario (4,5). En 1973 Garfinkel y cols. reportaron el primer caso de HPT asociado al uso de litio (6). Hasta la fecha, se han publicado aproximadamente solo 50 casos en la literatura médica mundial (2). La verdadera prevalencia aún es desconocida (7). A pesar de que no existen diferencias significativas en la incidencia del trastorno bipolar en hombres y mujeres, el HPT inducido por litio tiene una frecuencia de presentación mayor en el sexo femenino, con una relación estimada de 3-4/ 1 (2,7,8). La edad de presentación es, en el 40% de los casos reportados, cercana a los 60 años (4,7,9). Existen varios mecanismos propuestos por el cual el litio produce hipercalcemia e HPT, uno de ellos sugiere que el litio actuaría incrementando el umbral del mecanismo sensor del calcio dentro de la glándula paratiroidea, permitiendo la secreción de PTH a pesar de la hipercalcemia, también podría hacerlo induciendo la sobreproducción de PTH inhibiendo la acción de glucógeno sintasa quinasa 3b, o inhibiendo el transporte de calcio a través de las membranas celulares (10). La presentación clínica suele ser anodina, aunque puede manifestarse con debilidad, fatiga, constipación, nefrolitiasis, dolor óseo, dolor abdominal, ansiedad, depresión, paranoia y alteraciones cognitivas (3,11). Existen algunas diferencias en la presentación del HPT primario y el asociado a litio. Si bien ambos suelen cursar con niveles séricos elevados de calcio y PTHi (12), el HPT asociado a litio presenta calcio urinario bajo y vitamina D sérica disminuida (8,9) y suele revertirse ante la suspensión del fármaco (Tabla 1). A continuación presentamos un caso de HPT relacionado con el uso crónico de carbonato de litio.

Anátomo Clínico

Paciente de 40 años con insuficiencia cardíaca aguda - 40-year-old patient with acute heart failure Discussion

Carlos Estrada Moderator: Modera: Pablo Lemos Pathology: Candelaria Mendoza Molecular biology: Ariel Sánchez