Hospital Privado

Introducción

La troponina (Tn) es una proteína globular compuesta por tres subunidades denominadas Tn T, Tn I y Tn C. Dicha proteína participa en el acoplamiento actina-miosina que se produce durante la contracción muscular. Las Tn I y T presentes en el músculo cardíaco (troponinas cardiacas), son liberadas a circulación como consecuencia de alguna injuria a este tipo celular (1), con lo cual, la determinación bioquímica de estas macromoléculas en sangre periférica permite distinguir entre pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), de aquellos que presentan dolor torácico de origen no cardíaco.
De acuerdo con la tercera definición universal del infarto de miocardio, el diagnóstico se basa en la valoración evolutiva de cambios en los niveles séricos de marcadores bioquímicos. Los cambios evolutivos implican la realización de determinaciones seriadas; en el caso de la troponinas cardíacas (Tnc) se deben realizar al menos dos determinaciones, una basal y la siguiente en un lapso de tiempo comprendido entre 3 y 6 horas. Siendo esta prueba positiva, si alguna de las concentraciones evaluadas arroja un valor superior al percentil 99 (p99th) de la población de referencia (2). Esta observación debe acompañarse con el contexto clínico del paciente, hallazgos electrocardiográficos, pruebas de imagen o necropsia.
El valor de corte de las troponinas cardiacas recomendado para el diagnóstico de un infarto de miocardio es el p99th. Dada la importancia de este hallazgo es fundamental una correcta determinación de dicho percentil, para ello es necesaria una adecuada estandarización de las características de la población de referencia. Lamentablemente, a la actualidad no existen recomendaciones universales sobre la forma de seleccionar a los sujetos de referencia (3). Algunos autores recomiendan la inclusión de individuos equiparables en cuanto a edad y sexo a la población que acude al servicio de emergencias (4). Nos propusimos conocer el valor de corte de la TnT en la población que concurre al servicio de emergencias de nuestro nosocomio por dolor torácico.

OBJETIVO

Conocer los valores de referencia (p 99th) de troponina T de alta sensibilidad (TnT-us) de una población de pacientes que concurren al servicio de emergencias de nuestro hospital sin presencia de evento coronario agudo (pacientes sanos) y compararlos con los de aquellos pacientes que presentan factores de riesgo para este suceso. 

MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes: se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas electrónicas que posee la institución, se seleccionaron pacientes consecutivos que concurrieron al servicio de emergencias del Hospital Privado Universitario de Córdoba por dolor torácico durante el año 2014 y se les realizó al menos una medición de troponina en sangre. 
De un total de 1861 sujetos, se excluyeron todos aquellos pacientes con: i) cardiopatía isquémica aguda o activa (síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST y sin elevación del segmento ST y angina inestable); ii) tromboembolismo pulmonar agudo; iii) infarto pulmonar; iv) traumas torácicos; v) trasplantes cardíacos, renales o hepáticos, y vi) diálisis. Se obtuvo un total de 962 individuos, los cuales fueron separados en los siguientes grupos de estudio:
•    Pacientes sanos: individuos con edad menor de 60 años sin factores de riesgo para eventos coronarios.
•    Pacientes tabaquistas: aquellos con hábito tabáquico actual o pasado. No se distinguió por cantidad.
•    Pacientes hipertensos: aquellos con historia previa de hipertensión o medicados para dicha patología. Pacientes con presión mayor a 140 mmHg.
•    Pacientes dislipémicos: aquellos con antecedente previo de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o ambas. Resultados de laboratorio de triglicéridos mayor a 150 mg/dL y colesterol mayor a 200 mg/dL. 
•    Pacientes diabéticos: todos aquellos con antecedente previo de diabetes o medicados con insulina o algún hipolipemiante.
•    Pacientes con insuficiencia renal crónica: todos aquellos pacientes con antecedente previo y/o clearence de creatinina calculado con la fórmula MDRD menor a 60 ml/min/m2 en muestras previas.
•    Pacientes con cardiopatía isquémica previa: aquellos con diagnóstico previo de IAM, con angioplastia coronaria previa o sometidos cirugía de bypass coronario.
•    Pacientes mayores de 70 años

MANEJO DEL DOLOR PRECORDIAL

Para descartar cuadros de síndromes coronarios agudos de los pacientes evaluados se utilizó el siguiente protocolo: 
•    Si los pacientes al momento de la consulta referían un dolor precordial que sucedió 6 o más horas antes de la consulta, se le realizaba un ECG en los diez minutos posteriores a su llegada al Servicio de Emergencias, luego una anamnesis y examen físico exhaustivo y se le realizaba una medición de TnT-us en sangre periférica. Si el resultado de esta medición era normal (al igual que el ECG y el examen físico), se descartaba síndrome coronario agudo (SCA) y se indicaba alta con el pedido de una prueba de esfuerzo.
•    Si los pacientes al momento de la consulta referían un dolor precordial que sucedió dentro de las 6 horas previas, se le realizaba un ECG en los diez minutos posteriores a su llegada al Servicio de Emergencias, luego una anamnesis y examen físico exhaustivo, y medición de TnT-us en sangre periférica repitiendo a las 3 hs. Si el resultado de las mediciones era normal (al igual que el ECG, el examen físico), se descartaba SCA y se daba alta con el pedido de una prueba de esfuerzo.
•    Si por el contrario, además del dolor precordial, el paciente presentaba cambios en ECG sugestivos de isquemia o mediciones elevadas de TnT-us se confirmaba el diagnóstico de SCA y se lo trataba en consecuencia, quedando de esta forma excluido del presente estudio.

Materiales
Las mediciones de TnT-us se hicieron en un autoanalizador Cobas e411® mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia de 4ta generación, con los reactivos y calibradores específicos para dicho analizador.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS DATOS

El análisis descriptivo constó del cálculo de media, mediana, desviación estándar, valores mínimos y máximos y percentiles del 90%, 95% y 99%. Se empleó el test de Wilcoxon (Mann-Whitney) para la comparación entre dos subgrupos. Valores de probabilidad menores a 0,05 (p<0,05) fueron considerados significativos. Dichos análisis fueron realizados mediante el uso de software Infostat versión 2013.

Resultados

Los datos resultantes de la estadística descriptiva tanto de la población general como los subgrupos se encuentran especificados en las Tablas 1 y 2. De los 962 pacientes incluidos en este estudio el 25,36% (243) eran de sexo femenino y el 74,72% (719) de sexo masculino. El promedio de edad de todos los individuos fue de 61 años ± 17 años con un mínimo de 16 años y un máximo de 95 años. La TnT-us fue detectada en el 32,33% (311) de todos los pacientes incluidos en este estudio. 
Los pacientes llamados sanos fueron 92, con una edad promedio de 39 años (DE 11), el 25% de sexo femenino. La TnT-us fue detectable en 6,52% de los pacientes con un mínimo de 5 ng/l y un máximo de 23,05 ng/l (DE 3,54) y el P99th de 23,05. El subgrupo de pacientes con mayor porcentaje de TnT-us detectable (73%) fue el de insuficiencia renal crónica con 45 pacientes en total, 8,89% de sexo femenino; el valor mínimo de TnT-us fue de 5 con un máximo de 46,5 (DE 12,46) y el P99th de 46,5.
Cuando se categorizó a los pacientes según sus factores de riesgo en subgrupos, la TnT-us fue detectada en el 6,52% del grupo de los pacientes sanos, en el 55,93% de los mayores a 70 años, en el 45,65% de los diabéticos, en el 73,33% de los pacientes con insuficiencia renal crónica, en el 47,11% de los pacientes con cardiopatía isquémica, en el 39,92% de los pacientes con hipertensión arterial, en el 47,54 % de los pacientes con síndrome metabólico y en el 36,93% de los pacientes con dislipidemia (Tabla 2 y Fig 1).
Cuando se comparó la variable TnT-us del grupo de la población sana con cada uno de los grupos con factores de riesgo a través del test de Wilcoxon (las mediciones de TnT-us no tienen distribución normal), se encontraron diferencias muy significativas estadísticamente (p<0.0001). Esto demostró que los valores de TnT-us de cada uno de los grupos con factores de riesgo fue significativamente mayor comparado al grupo de los pacientes sanos (Tabla 3).

Discusión

Los síndromes coronarios agudos son la principal causa de muerte en el mundo (6), en nuestro país las estadísticas vitales de la Dirección de Estadísticas e Información de Salud (DEIS) del Ministerio de Salud de la Nación desde el año 2001 también señala a las enfermedades cardiovasculares como una de las más frecuentes causas de muerte en el país (7). Por otro lado, el sobre-diagnóstico de cardiopatía isquémica aguda implica un excesivo gasto para el sistema de salud, por lo que el uso de valores de referencias de TnT-us basados en nuestra población nos parece crucial y puede ayudar a cumplir con el objetivo de incluir pacientes con cardiopatía isquémica aguda y diferenciarlos de aquellos que no la poseen y son solo falsos positivos.
El diagnóstico del IAM se basa en la combinación de síntomas clínicos, alteraciones del ECG y aumento de los valores de los biomarcadores. El 5-10% de los pacientes que acuden a las salas de emergencias son evaluados para descartar SCA (8), y dado que sólo una minoría tiene cambios del ECG característicos, los biomarcadores cardíacos juegan un papel muy importante en el diagnóstico final. Desde el año 2000 se ha recomendado el uso de la Tnc como el biomarcador para la evaluación de los pacientes con posible diagnóstico de IAM (9). La determinación de TnT es el análisis de elección en los servicios de emergencias para la detección de SCA y el método llamado TnT-us permite una detección más temprana y más precisa de los mismos (10). 
Los valores de corte recomendados para el diagnóstico de IAM son el límite superior de referencia (LSR), o sea, el percentil 99 (11). Dada la importancia de este hallazgo es fundamental una correcta determinación de dicho percentil. Para ello es necesaria una adecuada estandarización de las características de la población de referencia. Actualmente no hay recomendaciones universales sobre la forma de seleccionar a los sujetos de referencia. La mayor parte de las poblaciones de referencia incluyen muestras formadas por individuos jóvenes y sanos, como los donantes de sangre o de exámenes pre laborales. Algunos autores recomiendan la inclusión de individuos equiparables en cuanto a edad y sexo a la población que acude al servicio de emergencias (11). Extrapolar datos de otras poblaciones puede hacernos incurrir en un error diagnóstico. Es por ello que decidimos hacer nuestro estudio y conocer si el valor de corte 14 ng/L del test reactivo ElecsysTroponin T Roche Diagnostics sugerido por el fabricante de nuestra población. En este contexto, demostramos que el valor de corte obtenido a partir de nuestro grupo denominado pacientes sanos fue de 23,05ng/L, lo cual es significativamente mayor a lo recomendado por el fabricante. Con lo cual, el uso de este valor podría permitir excluir a falsos positivos que pudieran estar ubicados entre los valores 14 y 23,05.
En este trabajo, el 32,3% de la población general presentó valores detectables de TnT-us pero según la bibliografía más del 50% de los pacientes que consultan por dolor torácico presenta concentraciones elevadas, éstas pueden ser crónicas o agudas, y son muy habituales en la práctica diaria. Sin embargo, la mayoría de ellos no presenta un IAM tipo 1 (12), de forma característica esta elevación se mantiene estable sin ulteriores aumentos o disminuciones (13). Enfermedades crónicas como insuficiencia renal, diabetes, cardiopatía isquémica previa, ateroesclerosis coronaria estable, comúnmente se presentan con valores por encima del valor de corte de TnT-us. Incluso condiciones biológicas como el sexo o la edad presentan valores con características particulares (14). En el presente estudio se determinaron los valores de referencia para cada grupo de riesgo (en pacientes con insuficiencia renal crónica 46,5 ng/L, en pacientes diabéticos 38,5 ng/L, en pacientes con cardiopatía isquémica previa 42,0 ng/L), observándose una mayor elevación de TnT-us en pacientes con IRC.
Es habitual observar valores elevados de TnT-us en pacientes mayores de 70 años, sin que necesariamente estén cursando un evento coronario agudo. Se desconoce si este aumento en el valor de TnT-us con la edad es fisiológico o traduce procesos patológicos subclínicos (deterioro del miocardio y/o de la función renal, etc.) (15). En nuestra población de pacientes mayores de 70 años se obtuvo un valor de TnT-us de 41,5 ng/L. El hallazgo de un valor de TnT-us por encima de los valores considerados normales ha sido descripto por otros autores, incluso algunos proponen ajustar el valor de TnT-us a la edad (16).
Incrementos de TnT-us pueden no ser debidos a IAM, pero los pacientes que los presentan tienen un riesgo elevado de complicaciones a corto y largo plazo tengan o no enfermedad cardiaca; debe identificarse la causa de los incrementos y, si es posible, tratarla específicamente. Un estudio que incluyó 3300 pacientes con dolor precordial encontró que más de 2/3 de los pacientes con TnT-us elevada se debían a causas no cardiacas; pero estos pacientes tenían una mayor mortalidad al año (17).
Las limitaciones de nuestro estudio son las propias de un estudio observacional, de cohorte temporal y de un solo centro donde existen numerosos factores de confusión que pudieran estar operando. Estos hechos que podrían implicar la posibilidad de error de año calendario (calendar year-bias) y la limitación en la validación externa de los resultados. Además los pacientes considerados sanos fueron seleccionados por no presentar antecedentes de patologías clínicas pre-existentes conocidas o por no estar medicados para patologías cardiacas, pero no se les realizaron estudios cardiovasculares de rutina para descartar patologías existentes pero aún silentes o no detectadas.
En conclusión adecuar los valores de referencia de un biomarcador como la TnT-us a la población en estudio aumenta la especificidad en el diagnóstico y permite evitar errores derivados de la extrapolación de datos desde estudios confeccionados con poblaciones distintas. En lo que respecta al paciente evita someterlos a estudios posteriores, cuando los mismos no son necesarios, incluso largas esperas en las salas de emergencias, y desde el punto de vista institucional impacta directamente en el manejo de los recursos.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.