Hospital Privado

Introducción

La incidencia esperada del cáncer colorrectal para el año 2015 en Argentina, fue de 14295 nuevos casos según lo estimado por la International Agency Research on Cancer (IARC), siendo esta enfermedad  la tercera causa de muerte por cáncer en nuestro país (1). 
En los últimos años se han descubierto nuevos genes involucrados en la carcinogénesis y sus productos, permitiendo de esta forma crear terapias dirigidas frente a blancos moleculares con intento de combatir el cáncer. El oncogen RAS es un controlador de funciones celulares como proliferación, apoptosis y diferenciación celular entre otras, por lo que su mutación tiene implicancias predictivas en neoplasias malignas de diferente localización anatómica, incluyendo al cáncer colorrectal (2).
Analizamos las características clínicas y patológicas de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico de nuestra institución y su sobrevida de acuerdo al estado del KRAS.

Materiales y métodos

Estudio retrospectivo que incluyó 82 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y estado de KRAS conocido, entre el año 2009 y 2015.
Se obtuvieron de sus historias clínicas las características como edad, sexo, localización anatómica, histología y sitio de metástasis. Además, se calculó la sobrevida global (SG) en relación al estado del Kirsten Rat Sarcoma Virus (KRAS), la resección completa de las metástasis, y a la  incorporación de cetuximab en el tratamiento de pacientes con KRAS no mutado (WT: wilde type)
El material fue procesado en laboratorios de referencia donde a partir de biopsias en parafina, se extrajo el ADN de células tumorales y se amplificó mediante la técnica de reacción en cadena de polimerasa (PCR) con primers específicos para codones 12 y 13 (exón 2), 59 y 61 (exón 3), 117 y 146 (exón 4). Posteriormente se purificaron, secuenciaron y analizaron los productos de amplificación (Tabla 1).
Para el análisis de variables no paramétricas y paramétricas se utilizaron los test de Chi cuadrado y el t-test. La valoración de la SG se realizó mediante el método de curvas de supervivencia de Kaplan- Meier.

Resultados

De los 82 pacientes incluidos, 45 (54,9%) fueron hombres y la media para la edad de acuerdo al sexo fue de 59,8 (52,9-66,7) años y 52,3 (40-64,6) años para hombres y mujeres respectivamente.
Cincuenta (60,9%) pacientes tenían metástasis al diagnóstico y 32 las desarrollaron posteriormente.
En todos los pacientes se secuenció el exón 2 (codones 12 y 13); mientras que los exones 3 (codones 59 y 61), y exón 4 (codones 117 y 146) se estudiaron solo en el 18,3 % de los pacientes. Se encontró un total de 36 (43.9%) de KRAS mutados.
De estas 36 mutaciones las más frecuentes fueron la del exón 2 codón 12 (29), seguida por mutaciones concomitante del codón 12 y 13 (5), mutación del codón 13 (2) y una sola mutación del exón 4 (80,56%, 13,88% y 5,55% respectivamente). Las características clínicas y patológicas se detallan en la Tabla 2. 
Un total de 74 pacientes (92,68%) tuvieron histología de adenocarcinoma invasor, 6 (7,31%) de adenocarcinoma mucinoso y 2 (2,43%) de adenocarcinoma en células en anillo de sello.
No se encontró asociación entre el estado del KRAS y el subtipo histológico, la edad del paciente ni el sitio de localización del tumor primario. No hubo asociación con la presencia de metástasis pulmonares en ausencia de metástasis hepáticas. 
Los esquemas de tratamiento más utilizados en primera línea fueron combinaciones de fluoropirimidinas (capecitabina o 5FU) con oxaliplatino (FOLFOX 51,2%, XELOX 18,3%) o irinotecan (FOLFIRI 13,4%). Las fluoropirimidinas solas se utilizaron en el 9,8% de los pacientes. Un 7,3% de los pacientes recibieron quimioterapia de conversión con FOLFOXIRI. Asociado a los esquemas anteriores se indicó bevacizumab en primera línea en el 22% de los pacientes.

De los 46 pacientes con KRAS-WT, 20 recibieron cetuximab: 6 lo hicieron en 1ra línea, 8 en 2da y 6 en 3ra línea.
El análisis de la sobrevida global media fue de 32,7 meses, y no se demostró diferencia estadísticamente significativa entre pacientes con KRAS-WT y pacientes con KRAS mutado (28,9 meses vs. 35,8 meses p= 0.77) (Fig 1), tampoco hubo diferencias entre los pacientes con KRAS-WT tratados con cetuximab (28,3 meses) en comparación con los que no lo hicieron (30,4meses P= 0,8) (Fig 2).
Por último, solo encontramos una diferencia significativa en sobrevida global en aquellos pacientes en que además del tratamiento con quimioterapia estándar (QT) se logró una resección completa (R0) del tumor primario y de sus metástasis [OSm de 24,8 meses (QT) vs. 48 meses (QT+R0) P=0.001]. (Fig 3)

Discusión

KRAS es una proteína G de membrana asociada al receptor del factor crecimiento epidérmico (EGFR) y cuya función es la  traducción de señales intracelulares. La presencia del KRAS mutado, origina una activación permanente de esta proteína G y de las vías de señalización, lo que ha sido implicado en el mantenimiento y crecimiento de tumores (3). Posteriormente se descubrió que las tres isoformas del oncogen RAS: KRAS, NRAS, y en menor frecuencia HRAS, también están implicadas en este mecanismo fisiopatogénico. 
Numerosos estudios describen la prevalencia de las mutaciones de este oncogen y recientemente Peeters M y cols publicaron una prevalencia del 55,9% de mutaciones del RAS en el cáncer colorrectal (KRAS 52,6% y NRAS 7,4%) (4).
Los estudios son discrepantes en cuanto a la asociación de las mutaciones de KRAS con la edad y sexo de los pacientes (5,6). También lo son con la localización anatómica del tumor, existiendo reportes de mayor frecuencia de mutaciones en el colon derecho, y otros en el colon izquierdo (7,8,9). En el presente estudio no hemos hallado asociación con ninguno de estos factores.
Por otro lado, varios autores han demostrado relación entre los subtipos histológicos y la frecuencia de mutaciones del KRAS, pudiendo existir una mayor prevalencia de éstas en los adenocarcinomas de colon con diferenciación mucinosa (9,10). A pesar de esto, no pudimos demostrar esta asociación en los pacientes estudiados.
El hígado y en segundo lugar el pulmón son los órganos más afectados por el cáncer colorrectal. Existen patrones de diseminación metastásica donde su afectación inicial es pulmonar sin afectación hepática. Algunos han encontrado una incidencia mayor de este fenómeno en tumores con KRAS mutado comparado con KRAS WT (11,12). Esta relación no ha sido demostrada en este análisis.
En las últimas décadas, se ha comprobado que el estado del KRAS es un factor pronóstico y predictivo. Su impacto sobre la sobrevida libre de progresión y global ha sido publicado en el estudio multicéntrico RASCAL, el cual incluyó un análisis de 3439 pacientes, demostrando que los tumores con mutación del KRAS en el codón 12 presentaban mayor agresividad con una sobrevida significativamente menor (13). 
Por otro lado, el KRAS predice la respuesta a anticuerpos monoclonales contra EGFR como cetuximab y panitumumab, logrando mayor sobrevida aquellos pacientes que poseen tumores colorrectales con KRAS-WT (14-17). 
En el estudio multicéntrico fase III Crystal, se obtuvieron beneficios significativos con el agregado de cetuximab al tratamiento con FOLFIRI en primera (sobrevida media libre de progresión 9,9 vs 8,4 meses; HR 0.696 P=0012, sobrevida global 23,5 vs. 20,0 meses; hazard ratio [HR] 0.796; P=0093) (14-15). Similares beneficios han demostrado la utilización de cetuximab o panitumomab en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino (16-17).
Actualmente con la utilización de quimioterapia combinada con biológicos, la sobrevida global media de pacientes con cáncer colorrectal metastásico es de aproximadamente 30 meses (18). En pacientes seleccionados, la resección de metástasis hepáticas o pulmonares mediante cirugía y/o técnicas ablativas como radiofrecuencia, junto con la extirpación del tumor primario, logra resultados superiores en sobrevida global a 5 años (27 al 68%), con una baja morbi-mortalidad (19-22. Este beneficio, fue evidente en nuestro estudio, al demostrar la duplicación de la sobrevida media en pacientes con resección completa de la enfermedad.

Conclusión

No se encontró asociación entre el estado del KRAS y las características clínico-patológicas. La sobrevida global media de nuestra población fue ligeramente mayor a la conocida en la actualidad con la combinación de quimioterapia y biológicos, pero al realizar el análisis comparativo entre los pacientes sometidos a resección completa del tumor primario y sus metástasis frente a los que no, los resultados se asemejaron a los de las publicaciones actuales, encontrando un claro beneficio de la resección de las metástasis hepáticas. Por otro lado, es probable que el número de pacientes estudiados no sea el suficiente para encontrar una diferencia significativa en la SG de acuerdo con el estado del KRAS o con el tratamiento con cetuximab.